外泌體在腫瘤診斷中的研究進(jìn)展

外泌體在1983年被*報(bào)道,在網(wǎng)織紅細(xì)胞中發(fā)現(xiàn),但由于早期對(duì)外泌體認(rèn)識(shí)的不足,所以在起初,其僅被人們認(rèn)為是細(xì)胞外的“垃圾”。在正常組織細(xì)胞中,外泌體主要參與調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答反應(yīng)以及細(xì)胞的突觸生理功能。在病理組織細(xì)胞中,人們主要是研究外泌體在腫瘤診治中的作用和功能。研究表明,外泌體通過細(xì)胞間的交流通訊廣泛參與腫瘤的進(jìn)程,例如:腫瘤的侵襲,生長(zhǎng)以及血管的生成等多種功能相關(guān),還參與腫瘤周圍環(huán)境的變化。腫瘤的外泌體來源于生物的多種體液,比如胸腔積液攏尿液血液以及唾液,同時(shí)其具有*的生物學(xué)特性,因此其逐漸成為人們關(guān)注的熱點(diǎn)。

 
一、外泌體影響機(jī)體的免疫細(xì)胞

相關(guān)研究表明，機(jī)體受到外來物質(zhì)刺激，或者外界的腫瘤細(xì)胞，會(huì)刺激機(jī)體產(chǎn)生免疫細(xì)胞及外泌體，它們能夠調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，并且外泌體可以調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞,參與免疫應(yīng)答。來源于腫瘤細(xì)胞的外泌體可以攜帶腫瘤相關(guān)抗源并且能刺激機(jī)體的免疫細(xì)胞產(chǎn)生抗腫瘤免疫應(yīng)答,但也可以干擾免疫識(shí)別,抑制T細(xì)胞、組織相關(guān)細(xì)胞及自然殺傷細(xì)胞等與免疫相關(guān)的細(xì)胞,進(jìn)而加速腫瘤細(xì)胞的逃逸及轉(zhuǎn)移。

來源于腫瘤細(xì)胞的外泌體,可通過降低NK細(xì)胞的毒性,抑制樹突狀細(xì)胞的分化及成熟障礙,并且誘導(dǎo)組織細(xì)胞的極化和抑制細(xì)胞毒性T細(xì)胞的損傷以及誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞分泌免疫抑制因子(轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β11、白細(xì)胞介素-10)的產(chǎn)生,并可通過調(diào)控B細(xì)胞的活化來逃避免疫細(xì)胞的攻擊。外泌體還可以通過釋放MHCI類抗原配體A和B,結(jié)合NK細(xì)胞的WKC2D受體,通過下調(diào)NK細(xì)胞對(duì)NKG2D受體的表達(dá)進(jìn)而阻止NK細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞。外泌體中表達(dá)的上皮細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)有抗白細(xì)胞粘附性的作用,阻活化的內(nèi)皮細(xì)胞與白細(xì)胞粘附,抑制免疫應(yīng)答。

 
二、外泌體促進(jìn)新生血管形成

血管生成:是指在毛細(xì)血管或毛細(xì)血管后靜脈形成的新的血管;血管的形成需要是促血管形成因子和抑制血管生成因子的相互作用,正常情況下身體處于相對(duì)穩(wěn)定中,但由于外界環(huán)境的影響會(huì)促使血管生成系統(tǒng)激活或抑制。

腫瘤細(xì)胞的生存發(fā)展需要營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的供給以及代謝產(chǎn)物的排出。腫瘤來源的外泌體是促進(jìn)血管生成的重要機(jī)制之一。研究表明,外泌體含有的蛋白miRNA , LncRNA等可通過激VEGF/VEGFR通路直徑促進(jìn)血管新生,或可通過Notch通路間接促進(jìn)血管的生成,進(jìn)而對(duì)腫瘤的產(chǎn)生起重要作用。外泌體中的miR-23a可通過緊密連接蛋白EO-1和靶向脯氧酰羥化酶來影響機(jī)體血管的生長(zhǎng)。外泌體IncANAs(CAT2,DOU3F3),它來源于神經(jīng)膠質(zhì)瘤﹐它的功能是促進(jìn)腫瘤細(xì)胞血管的生長(zhǎng)。并且在缺氧的環(huán)境下,腫瘤細(xì)胞的外泌體,被機(jī)體內(nèi)皮細(xì)胞消化后,影響相關(guān)血管的生長(zhǎng)。此外外泌體中的miR-105,它作用于緊密連接蛋白1(ZO-1),影響機(jī)體血管內(nèi)皮細(xì)胞的緊密連接,加速腫瘤細(xì)胞發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,侵襲。

三、外泌體促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展及轉(zhuǎn)移

相關(guān)研究表明，腫瘤來源的外泌體通過影響相關(guān)細(xì)胞的生物活性，以及機(jī)體細(xì)胞EMT的轉(zhuǎn)化，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的發(fā)生發(fā)展。來源于腫瘤細(xì)胞的外泌體，可通過降低 NK 細(xì)胞的毒性，抑制樹突狀細(xì)胞的分化及成熟障礙，并且誘導(dǎo)組織細(xì)胞的極化和阻止細(xì)胞毒性T細(xì)胞的免疫損傷并且能促使調(diào)節(jié)性T細(xì)胞調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫應(yīng)答反應(yīng)。來源于乳腺癌的外泌體可刺激巨噬細(xì)胞極化，從而促進(jìn)機(jī)體的腫瘤細(xì)胞侵襲與轉(zhuǎn)移。來源于前列腺癌細(xì)胞的外泌體，通過 Fas 配體及劑量依賴方式的作用，阻止細(xì)胞毒性T細(xì)胞的增值。

總之，來源于腫瘤細(xì)胞的外泌體，通過與機(jī)體 免疫細(xì)胞的密切聯(lián)系，促使腫瘤細(xì)胞逃脫免疫系統(tǒng)的識(shí)別，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)展及轉(zhuǎn)移。

 
四、外泌體作為藥物載體的作用

由于外泌體具有脂質(zhì)雙分子層結(jié)構(gòu)，它的疏水區(qū)能與疏水性藥物結(jié)合，通過脂質(zhì)雙分子層游走于機(jī)體的各種屏障，由于外泌體是來源于機(jī)體的自身細(xì)胞，因此在機(jī)體內(nèi)具有良好的穩(wěn)定性，它通過自身膜蛋白與靶細(xì)胞相互識(shí)別，把包裹的藥物準(zhǔn)確無誤的送達(dá)到受體細(xì)胞。此外，由于外泌體的體積小，它不能被單核吞噬細(xì)胞吞噬，因此外泌體可以把自身攜帶的藥物送達(dá)到藥物不能送達(dá)的器官，并能提高藥物在機(jī)體的利用率。目前化療是治療腫瘤重要方式，但化療有一定的副作用，化療在殺死癌細(xì)胞的同時(shí)也能損害自身正常細(xì)胞。外泌體是來源于機(jī)體自身細(xì)胞，它可以通過磷脂質(zhì)雙層結(jié)構(gòu)包裹藥物，當(dāng)遇到靶細(xì)胞時(shí)，通過與腫瘤細(xì)胞的質(zhì)膜融合，釋放藥物，已達(dá)到靶向治療，這種功能避免藥物對(duì)機(jī)體正常細(xì)胞的損傷。腫瘤增長(zhǎng)的主要原因是由于其內(nèi)部血管過度增生。阿霉素可以通過抑制腫瘤內(nèi)部血管的增生，來抑制腫瘤的增長(zhǎng)。

 
腫瘤來源的外泌體可通過免疫逃逸，促進(jìn)新生血管的形成，抑制機(jī)體免疫功能及促進(jìn)轉(zhuǎn)移前微環(huán)境形成中均發(fā)揮著重要作用。目前，雖已對(duì)外泌體的部分組成成份在腫瘤的發(fā)生及進(jìn)展中的作用和機(jī)制有闡明，但因其組成復(fù)雜，更多成份的作用有待研究進(jìn)一步揭開。同時(shí)，由于外泌體的低免疫源性，其可作為納米載體的特性將為腫瘤微環(huán)境調(diào)節(jié)及靶向治療提供新的思路。